SMARCA4（BRG1）是SWI/SNF复合体的中枢单位，通过染色质重塑调遣基因转录。据报谈，SMARCA4胚系变异与各式恶性肿瘤筹商。本文讲明了首例骨外尤因赘瘤病例，患者是别称年青女性患者，佩戴经下一代测序（NGS）证据的SMARCA4胚系致病变异（c.3546+1G>A）。这种变异也在患者家眷谱系中检出，包括患者姐姐——之前确诊患有高钙血症型卵巢小细胞癌，这是一种与SMARCA4突变高度干系的恶性肿瘤。尽管本文患者经受了根治性手术和系统率疗，包括VeIP（长春花碱、异环磷酰胺、顺铂）和VDC（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺）决议，但患者仍因病情进展而物化。跟着NGS的应用，研究东谈主员展望明天将会诊出更多SMARCA4突变病例。需要进一步研究以揭示与这种致癌变异干系的颐养靶点。

背 景

开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物通过染色质重塑调遣基因转录，在调遣基因抒发中起着纰谬作用。鉴于其要紧作用，SWI/SNF复合物的亚基已被任性为东谈主类癌症的肿瘤扼制因子。事实上，SWI/SNF复合物是东谈主类癌症中最常见的染色质调遣复合物突变，在悉数病例中约有 20% 患者存在突变。SMARCA4位于19p染色体臂上，是SWI/SNF复合物的要紧构成部分，编码转录激活卵白BRG1。通过其ATPase活性，BRG1好像激活或扼制转录。SMARCA4失活与多种癌症类型筹商，举例肺癌、脑肿瘤、卵巢癌和胰腺癌。尤其是SMARCA4变异，包括胚系突变（43%）和体系突变（57%），王人被觉得是高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）的致病基因变异。

尤因赘瘤（ES）是一类主要发生在骨骼的小圆细胞肿瘤，是儿童和年青东谈主中第二大最常见的骨恶性肿瘤。骨外尤因赘瘤（EES）极为荒僻，此前尚未有SMARCA4胚系致病变异患者患此病的纪录。本文先容了首例纪录在案的EES影响卵巢的病例，该病例发生在别称佩戴SMARCA4胚系致病变异的年青女性患者中。

病 例

患者女，34 岁，转诊至韩国高阳国度癌症中心，其左卵巢有一个 7.8 cm大小的肿块。患者一级支属有卵巢癌家眷史，二级支属有胃癌和宫颈癌家眷史（图1）。首次CT扫描显现主动脉旁淋恭维肿大，教导有转移性病变。血清肿瘤标记物分析显现碳水化合物抗原125（CA125，36.1 U/ml；参考畛域，0-35 U/ml）略有升高，而癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、甲胎卵白（AFP）和β-东谈主绒毛膜促性腺激素（b-HCG）水平仍在平淡畛域内。

▲图1 患者过火家东谈主的谱系。患者姐姐被会诊患有卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)

转诊后，患者经受了细胞减灭术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、阑尾切除术以及主动脉和盆腔淋恭维活检（PLNB，图2A）。从左卵巢切除的肿瘤大小为 9.2x8.2 cm，显现包膜侵扰，但无区域淋恭维转移的字据。病理检查首先将肿瘤定性为分化不良的恶性间质细胞瘤，教导为Sertoli-Leydig细胞瘤。免疫组织化学染色成果撑捏这一定性，即PAX8、扼制素、AFP和Sall4呈阴性，但Calretinin和CA125呈局部阳性。

▲图2 患者肿瘤的病理特征

术后CT扫描未发现残留肿瘤，患者经受了 5 个周期的提拔化疗，包括博来霉素、依托泊苷慈详铂（BEP）。但是，在临了一次化疗三个月后，CT扫描显现盆腔内出现新的肿瘤病变，主动脉旁和盆腔多个淋恭维肿大。进行了第二次细胞减灭术，病理学发现与恶性间质细胞肿瘤一致。免疫组化特征与原发肿瘤绝顶接近；但是，CD99染色呈阳性，并通过荧光原位杂交（FISH）证据EWSR1基因易位，撑捏尤因赘瘤的会诊（图2B-D）。由于患者确诊年齿较小且有家眷癌症病史，因此进行了一项涵盖 73 个基因的全面下一代测序（NGS）panel检测以识别胚系突变。该分析详情了SMARCA4基因中的致病内含子变异（c.3546+1G>A），该突变自后也在患者父躬行上检出（图3A）。值得留意的是，患者姐姐之前被会诊出患有高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT，图3B），这种疾病与SMARCA4胚系突变密切干系，尽管患者的姐姐在会诊时莫得进行任何基因检测。研究东谈主员得到了患者姐姐的肿瘤组织，通过Sanger测序证实了组织样本中存在疏通的SMARCA4致病变异（图3A）。

▲图3 患者家眷标本的成果

根据组织学会诊修改为骨外尤因赘瘤，患者经受 7 个周期（5 个月）的长春花碱、异环磷酰胺慈详铂（VeIP）化疗，随后经受 2 个周期（1 个月）的长春新碱、多柔比星和环磷酰胺（VDC）化疗（图4）。尽管进行了这些系统率疗，但患者的病情仍捏续恶化，并在首次会诊 17 个月后因病情进展物化。

▲图4 临床程度示意图和肿瘤代表性CTy影像

讨 论

SMARCA4的胚系突变与多种恶性肿瘤筹商，包括横纹肌样瘤易感抽象征2（RTPS2）和SCCOHT。此外，多项研究已证实间充质恶性肿瘤与SMARCA4的胚系或体系变异之间存在关联，但这是首例讲明的与SMARCA4胚系突变干系的骨外尤因赘瘤病例。尤因赘瘤是一种极为荒僻且侵袭性的间叶性肿瘤，局限性疾病的 5 年总糊口率约为 70%–80%，而转移性疾病的 5 年总糊口率则下落到 15%–30%。其病明白诊的分子界说是EWSR1或FUS基因与ETS转录因子基因家眷成员之一的交融。此外，尤因赘瘤的显贵特征是CD99的私有抒发，频频呈有余性和强膜状方式。天然大大批尤因赘瘤病例阐述为原发性骨肿瘤，但骨外尤因赘瘤的发生尤其荒僻。由于其不常见，因此针对骨外尤因赘瘤最灵验的颐养政策和临床成果的研究数目有限。但是，期骗抽象数据库进行的追念性分析标明，骨外尤因赘瘤患者的预后与骨尤因赘瘤患者的预后并无显贵互异。因此，目下的临床指南方针对悉数类型的尤因赘瘤经受谐和的颐养政策。

分子和临床病理学研究的最新进展促成了对未分化胸部恶性肿瘤的新分类的提议，将SMARCA4失活详情为一种私有的疾病实体。值得留意的是，转录组数据的无监督档次聚类显现，SMARCA4颓势型胸部赘瘤（SMARCA4-DTS）样本频频与SCCOHT和恶性横纹肌样瘤（MRT）蚁合在沿途，后者是与SMARCA4胚系变异干系的代表性恶性肿瘤。此外，SMARCA4-DTS的病理特征以存在具有明显核仁的不黏连细胞为标记，与SCCOHT的特征以及本文病例患者中不雅察到的特征惊东谈主地通常。此外，SMARCA4-DTS和SCCOHT干系的临床成果频频较差，这与本例患者对全身颐养的有限反应和侵袭性肿瘤行径相符。尽管需要更大的分子和病理数据集才能作念出最终决定，但这些不雅察成果浓烈知道SMARCA4短缺可能充任要紧的致癌启动成分，可能导致高度侵袭性的癌症表型，无论其剖解学发源怎么。

近来，东谈主们对SMARCA4颓势动作颐养靶点的探索产生了浓厚酷爱酷爱。研究讲明，SWI/SNF 复合物亚基的功能丧失会增强多梳扼制复合物2（PRC2）信号通路的活性，从而导致染色质显可贵塑。EZH2动作PRC2复合物的催化亚基，是他泽司他的药理学靶点。在最近的一项篮子研究中，通过免疫组织化学染色详情肿瘤阐述出EZH2突变或SMARCB1或SMARCA4缺失的患者被选中经受他泽司他颐养。在这项波及 20 名患者的考试中，别称被会诊患有非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的个体阐述出SMARCA4抒发缺失。天然未达到客不雅缓解率的主要异常（仅别称患者显现部分缓解），但必须强调的是，SMARCA4抒发缺失的患者是对颐养有反应的患者。该患者经受了 26 个周期的他泽司他颐养，绝顶于颐养时代为 2 年。正在进行的临床考试也在研究新的颐养决议。目下一项I/II期考试正在测试他泽司他与纳武利尤单抗（抗PD1）和伊匹木单抗（抗CTLA4）的组合，用于经免疫组织化学染色或分子研究证实为SMARCA4缺失的患者（NCT05407441）。此外，一种新式SMARCA4/SMARCA2扼制剂FHD-286正在一项I期剂量递加研究中进行评估，用于晚期血液系统恶性肿瘤患者（NCT04891757）。天然这项研究照实需要证据SMARCA4变异才能纳入，但其在晚期血液系统恶性肿瘤临床疗效方面的发现不错为针对实体瘤中的SMARCA4提供有价值的主见。

SMARCA4目下被归类为低外显率基因，可能被纳入好意思国国度抽象癌症收罗指南（NCCN）的多基因检测中。此外，它未包含在“ACMG SF v3.2临床外显子组和基因组测序次要发现讲明列表”中，该列表包含与医学上可行的疾病干系的基因。此列表的纳入圭臬是基于识别该基因中的变异是否不错导致防患或颐养搅扰。SMARCA4未出目下该列表中，这反应了其与遗传性癌症抽象征的关联尚未得到普通认同，这主淌若由于讲明珍贵。尽管如斯，本文病例提供了一层字据，标明SMARCA4胚系致病变异可能在癌症易理性方面具有比目下公认的关联更普通的影响。它还强调了抽象基因组检测的临床遵守。通过遗传商议加强早期检测和监测政策不错通过促进早期会诊和搅扰来改善成果。迥殊是关于年青女性患者，应动作颐养或监测政策的一部分透彻计议生养才调保留选拔的锋利。

天然字据可能无法提供论断性履行，但研究成果提供了令东谈主饱读励的信息，即针对SMARCA4缺失可能是颐养这种迥殊具有侵袭性的癌症类型的灵验关节。跟着DNA测序应用的不停增加，展望SMARCA4缺失赘瘤的会诊将在明天一段时代内愈增加见。伏击需要进一步研究以探索靶向SMARCA4缺失的颐养后劲。此类研究职责关于鼓动临床学问至关要紧，并有可能显贵改善具有这种基因变异的个体的颐养成果。此外，为了更好地了解SMARCA4变异与骨外尤因赘瘤之间的关联，需要在更大的群体中进行进一步考据。

参考文件：

Kang MC, Kong SY, Park SY, Park SY, Lee EG, Yoo CW开云体育, Kim YH, Kim H, Choi W. Case report: Extraskeletal Ewing sarcoma with a germline pathogenic variant of SMARCA4. Front Oncol. 2024 Oct 8;14:1422605. doi: 10.3389/fonc.2024.1422605. PMID: 39439958; PMCID: PMC11493533.